Highschool of the Dead מוגדר ביפן של ימינו, החל מכוכב הלכת נפגע ממגפה קטלנית שהופכת אנשים לזומבים, המכונה באופן אופי מהדמויות הראשיות "אותם" (?? Yatsura?).
קו העלילה עוקב אחר מספר תלמידי תיכון (כמו גם אחות המכללה) כשהם מתמודדים באמצעות אירוע קטסטרופאלי חובק עולם שנקרא "ההתפרצות". הם גם צריכים להתמודד עם הסיכונים הנוספים של נפילה חברתית, מסוג הניצולים המסוכנים, והריקבון הפוטנציאלי של הקודים המוסריים הספציפיים שלהם כשהצוות מנסה לשרוד את אפוקליפסה הזומבית. החל מה- HS התלמידים בורחים לעיר במקום בו הם צריכים להתמודד עם תלמידיו ומורה נגוע. הם מקבלים כלב כמו גם ילדה קטנה ומעריכים עבור ניצולים בבתיהם. לאחר מכן, הם סוף סוף עושים את דרכם לבית ספר יסודי שהוא לכאורה אזור מאובטח, עוברים תחנת משטרה ואחרונים במרכז קניות.
